采集并解析常见橡胶类药包材的橡胶基材和膜材红外光谱，为国家药包材标准体系中橡胶类药包材红外光谱鉴别提供技术支持和参考。方法 采用傅里叶转换红外(FT-IR)-衰减全反射(ATR)法采集基材和膜材红外光谱图，对图谱中主要吸收峰进行基团归属和振动形式解析，并讨论影响红外光谱图采集结果的因素。结果 对常见的橡胶基材硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、卤化丁基橡胶，和膜材乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(FEP)、聚对二甲苯典型红外光谱进行解析。结论 橡胶类药包材生产配方复杂多样，测试方法、橡胶产品生产配方、ATR晶体材料和硅油等因素均会影响红外光谱图采集结果。
橡胶类药包材通常作为密封件，以垫片、胶塞活塞、护帽垫圈等形式，被广泛应用于注射剂、吸入制剂、口服液等制剂。橡胶基材按材质分类，主要包括硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、卤化丁基橡胶(氯化/溴化)等。由于橡胶配方复杂，与包装的药物或者功能性辅料易发生浸出、吸附等相容性问题。为降低药品和橡胶发生相互作用的程度，可在橡胶密封件基材接触药品的部位覆盖一层惰性阻隔性膜材，将药品和橡胶密封件隔离开来。目前常见的惰性膜材包括乙烯-四氟乙烯共聚物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物和聚对二甲苯等。
红外光谱法作为一种常规鉴别技术手段，不仅可鉴别橡胶材质的类别，还可以表征配方前后的一致性[2]。国家药包材标准(简称YBB标准)中涉及9个橡胶类药包材品种，其标准正文中均收载了红外光谱法用于鉴别橡胶材质[3];《欧洲药典》(European Pharmacopoeia, EP)和《英国药典》(British Pharmacopoeia, BP)在3.2.9章节中，规定红外鉴别法一般采用衰减全反射(attenuated total reflection, ATR)法直接对每层橡胶基材和膜材进行测试，必要时对橡胶裂解物进行红外鉴别[4];《美国药典》(United States Pharmacopoeia, USP)<381>章节“注射药品包装/传递系统中密封件”未收载红外鉴别项目，但在<1381>章节“注射药品包装/传递系统中密封件的评价”列举了包括红外在内的多种鉴别方法[5];《日本药局方》(Japanese Pharmacopoeia, JP)在7.03章节“输液用橡胶密封件试验法”未收载红外鉴别项目[6]。
在国家药典委员会组织下，新的国家药包材标准体系持续构建[7]。本文通过对常见橡胶类药包材，包括基材硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、卤化丁基橡胶塞(氯化/溴化)和膜材乙烯-四氟乙烯共聚物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、聚对二甲苯，对其红外光谱进行采集并解析，讨论影响红外光谱结果的因素。本研究工作可为YBB标准体系中橡胶类药包材红外光谱鉴别提供技术支持和参考。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Nicolet In10/Iz10红外光谱仪(尼高力公司),配置Diamond ATR装置。
1.2 样品
口服制剂用硅橡胶胶塞(编号A),预灌封注射器用聚异戊二烯针头护帽(编号B),预灌封注射器用聚异戊二烯针头护帽(编号C),笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞(编号D),乙烯-四氟乙烯共聚物(ethylene-terafluoroethlene, ETFE)(编号E),四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(fluorinated ethylene propylene, FEP)(编号F),C型聚对二甲苯(编号G),笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞(编号1-5)。
2 方法与结果
2.1红外光谱测定条件
采集波数范围400～4 000 cm-1,分辨率4 cm-1,扫描次数32。
2.2测定结果及解析
2.2.1橡胶基材红外解析
①硅橡胶
硅橡胶分子结构为聚硅氧烷，分子主链为Si-O结构，侧链主要为甲基乙烯基、二甲基等有机基团，经硫化处理得到弹性体密封件[8],其中甲基乙烯基硅橡胶目前使用最多[9]。甲基乙烯基硅氧烷结构式：-[Si(CH3)2-O]n-[Si(CH3)(CH=CH2)-O]m-。硅橡胶常应用于口服制剂用胶塞和垫片密封件、气雾剂等阀门中的O型圈密封件等。
红外图谱见图1。其中，3 000 cm-1右侧1个尖锐吸收峰分别为CH3中C-H伸缩振动吸收峰；1 258 cm-1为CH3变形振动吸收峰；1 007 cm-1附近宽、强吸收峰为Si-O键伸缩振动吸收峰；787 cm-1处为Si-C变形振动吸收峰。由于侧链乙烯基团少，所以从红外光谱上不能完全判断侧链基团类型，只能确定含有CH3基团。见表1。
②聚异戊二烯橡胶
聚异戊二烯橡胶由异戊二烯单体在催化剂作用下加成反应得到，其分子结构与天然橡胶(natural rubber, NR)相同，所以也称为合成天然橡胶[10][11][12][13]。聚异戊二烯分子为顺式1,4-聚异戊二烯，结构式：-[CH2CH=C(CH3)CH2]n-[14]。用于药品包装密封件的合成聚异戊二烯橡胶主要由合成聚异戊二烯生胶加入补强剂、硫化剂和硫化促进剂、活性剂等其他助剂加工制成。合成聚异戊二烯橡胶常用做塑料输液容器组合盖用垫片、预灌封注射器用针头护帽等。用途不同时，聚异戊二烯橡胶中加工助剂也有较大变化。红外图谱见图2。
图1 口服制剂用硅橡胶胶塞(A)红外图谱
Fig.1 Infrared spectrum of silicon rubber stoppers for oral dosages (A)
表1 样品A主要吸收峰解析
Tab.1 Analysis of the major absorption peaks of sample A
主要吸收
峰波数 |
峰强度 |
分子振动形式 |
官能团 |
2 962.80 |
中 |
CH3伸缩振动，υ CH3 |
CH3 |
1 258.26 |
中 |
CH3对称弯曲振动，δs CH3 |
CH3 |
1 007.46 |
强 |
Si-O伸缩振动，υ Si-O |
Si-O |
786.77 |
强 |
Si-C变形振动，δ CH3 |
Si-C |
其中，3 000 cm-1右侧一组3个尖锐中等吸收峰分别为CH3和CH2不对称伸缩振动(υasCH3,υasCH2)和对称伸缩振动(υsCH3,υsCH2)特征吸收峰[13];1 660 cm-1附近为C=C吸收峰，由于硫化处理后聚异戊二烯中双键变为单键，所以该峰非常弱；1 448 cm-1为CH3不对称弯曲振动与CH2剪式弯曲振动重叠吸收峰；1 375 cm-1峰尖锐，它的出现证明存在CH3;1 077 cm-1和800 cm-1处吸收峰强度大且峰宽，为添加助剂，例如高岭土、滑石粉等中Si-O键产生的吸收峰。见表2。
药用合成聚异戊二烯垫片和预灌封注射器用聚异戊二烯针头护帽主成分虽然都是聚异戊二烯生胶，但由于填充剂的种类和含量的不同，预灌封注射器用聚异戊二烯针头护帽在1 077 cm-1处有强吸收，药用合成聚异戊二烯垫片在该范围内吸收峰较弱。红外图谱见图3。1 000～1 300 cm-1波长范围内峰形及强度的不同，可辨别聚异戊二烯橡胶配方的不同，或配方是否发生了改变。见表3。
图2 预灌封注射器用聚异戊二烯针头护帽(B)红外图谱
Fig.2 Infrared spectrum of polyisoprene rubber caps for prefilled syringes (B)
表2 样品B主要吸收峰解析
Tab.2 Analysis of the major absorption peaks of sample B
主要吸收
峰波数 |
峰强度 |
分子振动形式 |
官能团 |
|
2 959.9 |
中 |
CH3不对称伸缩振动，υas CH3 |
CH3 |
2 916.5 |
中 |
CH2不对称伸缩振动，υas CH2 |
CH2 |
2 850.3 |
中 |
CH3和CH2对称伸缩振动，υs CH3,υs CH2 |
CH3,CH2 |
1 660.7 |
弱 |
C=C伸缩振动，υ C=C |
C=C |
1 447.9 |
弱 |
CH3不对称弯曲振动与CH2剪式弯曲振动 |
CH3,CH2 |
|
|
|
重叠，δas CH3和δCH2 |
|
1 375.6 |
弱 |
CH3对称弯曲振动，δs CH3 |
CH3 |
③卤化丁基橡胶
丁基橡胶(isobutylene isoprene rubber, IIR)是由异丁烯和少量异戊二烯(摩尔分数0.5%～2.5%)共聚而成的生胶，添加硫化剂、增强剂等助剂制成的弹性体密封件。卤化丁基橡胶是丁基橡胶的改性产品，包含氯化和溴化丁基橡胶2种。结构式：-[CH2C(CH3)2]n-CH2CH(CH3)CH(X)CH2-[CH2C(CH3)2]m-,X为Cl或Br。卤化丁基橡胶具有优异的气密性和弹性，常用于和玻璃容器配套使用的密封件，例如注射液用卤化丁基橡胶塞、注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞、预灌封注射器/笔式注射器用卤化丁基橡胶活塞等。
红外图谱见图4。其中，3 000 cm-1右侧一组宽的中等吸收峰为烷烃基团CH3和CH2的不对称伸缩振动(υasCH3,υasCH2)和对称伸缩振动(υsCH3,υsCH2)特征吸收峰[14];1 469 cm-1附近为CH3不对称弯曲振动与CH2剪式弯曲振动重叠吸收峰；1 388 cm-1和1 365 cm-1一组尖锐峰，为异丙基上的2个甲基对称弯曲振动、偶合分裂产生的峰；1 230 cm-1为甲基摇摆振动产生的吸收峰；1 000～1 100 cm-1范围内吸收峰强度大，且有时候峰宽，为添加助剂，例如高岭土、滑石粉等中Si-O键产生的吸收峰。见表4。
图3 药用合成聚异戊二烯垫片(C)红外图谱
Fig.3 Infrared spectrum of medicinal synthetic polyisoprene gasket (C)
表3 样品C主要吸收峰解析
Tab.3 Analysis of the major absorption peaks of sample C
主要吸收
峰波数 |
峰强度 |
分子振动形式 |
官能团 |
|
2 960.3 |
强 |
CH3不对称伸缩振动，υas CH3 |
CH3 |
2 913.7 |
强 |
CH2不对称伸缩振动，υas CH2 |
CH2 |
2 852.5 |
强 |
CH3和CH2对称伸缩振动，υs CH3,υs CH2 |
CH3,CH2 |
1 663.6 |
弱 |
C=C伸缩振动，υ C=C |
C=C |
1 445.5 |
强 |
CH3不对称弯曲振动与CH2剪式弯曲振动 |
CH3,CH2 |
|
|
|
重叠，δas CH3和δCH2 |
|
1 375.3 |
强 |
CH3对称弯曲振动，δs CH3 |
CH3 |
838.4 |
强 |
三取代双键C=CH面外弯曲振动，δ C= |
C=CH |
|
|
|
CH |
图4 笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞(D)红外图谱
Fig.4 Infrared spectrum of bromobutyl rubber piston for pen-type syringes (D)
表4 样品D主要吸收峰解析
Tab.4 Analysis of the major absorption peaks of sample D
主要吸收
峰波数 |
峰强度 |
分子振动形式 |
官能团 |
|
2 949.6 |
中 |
CH3和CH2伸缩振动，υCH3,υCH2 |
CH3,CH2 |
1 469.8 |
弱 |
CH3不对称弯曲振动与CH2剪式弯曲振动 |
CH3,CH2 |
|
|
|
重叠，δas CH3和δCH2 |
|
1 388.7、 |
弱 |
C (CH3)2中CH3对称弯曲振动，δs CH3 |
C (CH3)2 |
1 365.5 |
|
|
|
1 229.8 |
弱 |
CH3摇摆振动 |
CH3 |
2.2.2膜材红外光谱解析
为提高橡胶密封件与制剂的相容性，可通过在橡胶基材表面覆盖一层惰性薄膜，将药品和橡胶密封件隔离开[1]。常用覆膜材料包括乙烯-四氟乙烯共聚物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物，常用镀膜材料为聚对二甲苯。
①乙烯-四氟乙烯共聚物(ethylene-terafluoroethlene, ETFE)
是乙烯和四氟乙烯比例接近1:1的交替聚合形成的氟碳聚合物[15][16][17],结构式：-[CH2CH2CF2CF2]n-。ETFE相比聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene, PTFE),由于引入了乙烯基团，既具有PTFE优良的化学稳定性及阻隔性能，又具有优良的耐蠕变、耐冲击和高抗张强度。作为覆膜材料，ETFE常用于注射剂用包装系统密封件。
ETFE结构中包含CH2和CF2基团，所以红外光谱图中主要显示CH2和CF2基团的相关吸收峰。其中，由于受多氟代烷烃的影响，3 000 cm-1右侧的CH2伸缩振动吸收峰非常弱；950～1 350 cm-1范围内为C-F伸缩振动产生的一组吸收峰；666 cm-1处中等吸收峰为C-F摇摆振动产生的吸收峰。红外图谱见图5,表5。
②四氟乙烯-六氟丙烯共聚物
四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(fluorinated ethylene propylene, FEP),也称聚全氟乙丙烯或F46,是四氟乙烯和六氟丙烯聚合所得的无规共聚物[18]。FEP是聚四氟乙烯的改性材料，六氟丙烯含量约15%。结构式：-[CF2CF2]n-[CF(CF3)CF2]m-。ETFE相比聚四氟乙烯，既具有PTFE优良的化学稳定性及阻隔性能，又弥补了PTFE加工性能较差的缺点。作为覆膜材料，FEP同样也常用于注射剂用包装系统密封件。
图5 ETFE(E)红外图谱
Fig.5 Infrared spectrum of ETFE (E)
表5 样品E主要吸收峰解析
Tab.5 Analysis of the major absorption peaks of sample E
主要吸收
峰波数 |
峰强度 |
分子振动形式 |
官能团 |
|
1 453.6 |
中 |
CH2弯曲振动，δ CH2 |
CH2 |
1 322.4、1 249.2、 |
弱-强 |
多氟代烷烃C-F伸缩振动，δ C-F |
多氟代烷烃 |
1 165.6、1 118.6、 |
|
|
|
1 043.6、 971.0 |
|
|
|
666.7 |
中 |
C-F摇摆振动 |
C-F |
图6 FEP(F)红外图谱
Fig.6 Infrared spectrum of FEP (F)
FEP结构中主要基团为CF2CF2,及少量的CF(CF3)CF2。其中，1 201 cm-1和1 147 cm-1为C-F伸缩振动产生的一组吸收峰[18];981 cm-1处较弱的吸收峰为六氟丙烯CF3中C-F伸缩振动产生的吸收峰；626 cm-1处吸收峰为C-F摇摆振动产生的吸收峰。红外图谱见图6,表6。
③聚对二甲苯
聚对二甲苯，又称派瑞林、帕利灵等，根据苯环取代基团的不同，分为多种类型。较为成熟的品种包括C型、D型和N型，其中C型阻水、阻气性能比其他品种小很多，应用最为广泛[1][19][20]。C型聚对二甲苯结构式：-[CH2C6H3ClCH2]n-。不同于其他覆膜制备工艺，聚对二甲苯是采用真空气相沉积技术聚合得到的薄膜，可用于任何不规则形状密封件，镀膜厚度均匀、无死角、阻隔性能好、生物相容性好。
表6 样品F主要吸收峰解析
Tab.6 Analysis of the major absorption peaks of sample F
主要吸收
峰波数 |
峰强度 |
分子振动形式 |
官能团 |
|
1 201.0、1 147.5 |
强 |
C-F伸缩振动，δ C-F |
C-F |
981.8 |
弱 |
CF3中C-F伸缩振动，δ C-F |
C-F |
626.4 |
中 |
C-F摇摆振动 |
C-F |
其中，3 000 cm-1右侧一组宽的弱吸收峰为苯环上C-H,以及CH2的伸缩振动特征吸收峰[18];1 607、1 557、1 493、1 450 cm-1一组4个峰为苯环骨架C=C伸缩振动产生的吸收峰；1 200～1 300 cm-1区间弱吸收峰为苯环上C-H弯曲振动产生的吸收峰；1 049 cm-1为氯代苯C-Cl伸缩振动产生的强吸收峰；872、823、687 cm-1附近一组较强吸收峰为氯代苯环C-H面外弯曲振动产生的吸收峰。红外图谱见图7,表7。
图7 C型聚对二甲苯(G)红外图谱
Fig.7 Infrared spectrum of C-type parylene (G)
3 讨论
同样材质橡胶类药包材的红外光谱，在峰形、峰波数、峰数目、峰强度等方面可能出现不同程度的差异，可能影响因素包括测试方法、橡胶密封件配方组成、ATR晶体材料选择、硅油等。
3.1测试方法
《中华人民共和国药典》2020年版四部通则4002包装材料红外光谱测定法[2]中收载药包材红外光谱常用的测定法包括透射法、ATR法和显微红外法3种，橡胶类药包材一般采用透射法中的热裂解法和ATR法。
表7 样品G主要吸收峰解析
Tab.7 Analysis of the major absorption peaks of sample G
主要吸收
峰波数 |
峰强度 |
分子振动形式 |
官能团 |
|
2 925.3 |
弱 |
CH2不对称伸缩振动，υas CH2 |
CH2 |
2 860.7 |
弱 |
CH2对称伸缩振动，υs CH2 |
CH2 |
1 607.6、1 557.7、 |
弱-中 |
苯环C=C伸缩振动，υs 苯环 |
苯环 |
1 493.6、1 450.8 |
|
C=C |
|
1 261.8、1 209.1 |
弱 |
苯环C-H弯曲振动 |
苯环 |
1 049.2 |
强 |
氯代苯C-Cl伸缩振动 |
氯代芳烃 |
872.4、823.8、687.4 |
中-强 |
氯代苯环C-H面外弯曲振动， |
氯代芳烃 |
热裂解法和ATR法由于所选择的测定方法不同，样品前处理方法的也不同，采集所得红外光谱图也存在不同程度的差异。图8为分别采用热裂解法和ATR法采集笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞的红外光谱图。
图8 不同测定法采集的笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞(D)红外图谱
Fig.8 Infrared spectra of bromobutyl rubber piston for pen-type syringes (D) by different methods
由图8可知，首先，热裂解法和ATR法分别为光透射和光反射原理，由于测定原理及灵敏度的不同，造成红外谱图中峰形、峰数量和峰相对强度等方面存在差异；其次，ATR法采集的红外图谱，在1 000 cm-1及以下波长区间内可反映橡胶产品中添加助剂的信息，热裂解法无法反映添加助剂的信息，但可获得较纯的橡胶主成分吸收信息。
由于测定方法及样品制备的不同，采集的红外光谱图也会不同，所以采集红外光谱用于橡胶材质鉴别时，需考虑测定方法和样品制备方法的影响并对其进行描述。
3.2橡胶类药包材生产配方
橡胶类药包材在生产过程中，需在生胶中添加其他助剂，例如补强剂、硫化剂、硫化促进剂、着色剂、防老剂等，所以红外图谱中也会出现各类添加剂的吸收峰。不同生产企业生产的同类橡胶类产品，或者同一家生产企业生产的不同配方组成的橡胶密封件产品，由于配方组成的不同，样品红外光谱在1 000 cm-1附近存在不同程度的差异，因此红外光谱可用于了解橡胶密封件配方中加工助剂的种类及其变更情况。
图9显示，3个厂家生产的笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞，其中样品1与样品2、3-5比较，由于配方的不同，红外光谱图在1 000 cm-1附近存在较大差异，而同一生产厂家生产的同一材质相同配方的样品3-5,红外光谱图具有相似性。
图9 笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞(1-5)红外图谱
Fig.9 Infrared spectra of bromobutyl rubber piston for pen-type syringes (1-5)
1、2、3-5.分别为3个生产厂家生产的不同配方样品；3、4、5.同一生产厂家生产的3批次样品。
1、2、3-5- Samples of different formulations produced by three manufacturers, respectively; Samples of 3、4、5 are produced by the same manufacturer in three different batches.
3.3ATR晶体材料
ATR法操作简单，无需对橡胶样品进行处理，无需损坏样品，不受样品形状、颜色、厚度限制，只需要少量样品即可得到红外光谱图，所以广泛应用于橡胶类药包材红外光谱的测定。
由于大多数聚合物折射率<1.5,所以需使用折射率>1.5的红外透过晶体。ATR装置常用的晶体包括钻石(Diamond)、锗(Ge)、硒化锌(ZnSe)等[21]。由于晶体折射率不同，吸收范围不同，不同晶体采集的红外光谱图采集波数范围和峰强度可能会不同，所以在ATR法采集红外光谱用于鉴别时，需考虑ATR测定装置及选择的晶体材质对采集的红外光谱图的影响并对其进行描述。
3.4硅油
为提高上机性能，一些橡胶密封件会在表面涂上一层硅油增加润滑性。在采用ATR法采集样品红外光谱时，会将表面的硅油吸收信息采集进去，进而影响橡胶类药包材材质的鉴别。所以在ATR法采集红外光谱鉴别时，需考虑表面硅油对采集的红外光谱图的影响，必要时可采用剖开的方式对橡胶横截面进行采集。
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